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A Influência de Fatores Genéticos na Patogênese da Doença Periodontal

THE INFLUENCE GENETIC FACTORS IN THE PATHOGENESIS OF PERIODONTAL DISEASE

CRISTIANE SANTOS DA GAMA 1

RICARDO GUIMARÃES FISCHER2

CARLOS MARCELO DA SILVA FIGUEREDO 3

1.  Especialista em Periodontia – PUC-RJ

2.  Professor Titular de Periodontia: UERJ –PUC-RJ

3. Professor Adjunto de Periodontia: UERJ – UNIGRANRIO – PUC-RJ

Endereço para correspondência:

Prof. Carlos Marcelo da Silva Figueredo, PhD

Instituto de Odontologia da PUC-RJ,

Rua Marquês de São Vicente, 389 Gávea, Rio de Janeiro –RJ
email: cmfigueredo@hotmail.com

RESUMO

O nosso objetivo foi revisar a literatura sobre as influências genéticas na doença periodontal, onde foram analisados: (1) as mudanças no paradigma da doença, (2) a susceptibilidade genética e possíveis genes importantes para o desenvolvimento da mesma, (3) o real valor dos testes genéticos, e (4) a futura influência do projeto genoma. Infelizmente, não existem desordens genéticas que possam ser usadas como marcadores da periodontite severa. Entretanto, como a periodontite é caracterizada como uma resposta inflamatória contra o agente agressor, e acreditando-se na hipótese de que a transição de uma gengivite para uma periodontite possa ser causada por uma resposta inflamatória aberrante, as substâncias pró-inflamatórias passaram a ser fortes candidatos a gerar essa transição. Além disso, o recente progresso no mapeamento genético humano nos mostraram promessas que facilitarão as novas estratégias à mapear os genes que tornam o indivíduo mais suscetível a doenças crônico-inflamatórias, como é o caso da periodontite. Sendo assim, podemos concluir que a correlação dos polimorfismos genéticos na resposta imune com os fenótipos de certos grupos de pacientes, como demonstrado pelo receptor Fcg RIIA nas periodontites agressivas e a IL-1 nas periodontites crônicas, parece sustentar a mais promissora aplicação dos determinantes genéticos para as periodontites.

Palavras chaves: genética; doença periodontal.

ABSTRACT

The aim of this study was to make a review of the literature about genetic influences in the periodontal disease. We discuss a shift paradigm in the periodontal disease, important genes in periodontitis, the real value of genetic tests and the genome project influences. Unfortunately, there are no genetic disorders that can be used as periodontitis markers. However, as periodontitis is an inflammatory response and believing in the hypothesis that the transition of gengivitis to periodontitis can be caused by the disproportionate inflammatory response, the pro-inflammatory substances become strong candidates to perform this transition. Furthermore, the recent progress in the marker development and the human genetic mapping show promises that will help news strategies to map genes that render a person susceptibility to the periodontal disease.

Key words: genetic; periodontal disease.

INTRODUÇÃO

A doença periodontal pode ser considerada como uma das diferentes doenças que para certos indivíduos é relativamente de alto risco (Johnson et al., 1988). Em grupos de pacientes de alto risco, fatores do hospedeiro apresentam um importante papel na susceptibilidade à doença periodontal, e esse risco pode ser designado pôr fatores genéticos.

Evidentes considerações sugerem que as bases genéticas para a doença periodontal agressiva consistem em uma doença genética que envolve apenas um único gene de caracter hereditário (Potter, 1991; Wilson & Kalmar, 1996). Já o suporte para a susceptibilidade genética na forma mais comum da periodontite crônica está aumentando a sugestão de que é uma doença multifatorial padrão (Kornman, 2001).

O propósito do presente trabalho foi revisar a literatura sobre as influências genéticas na doença periodontal, onde discutimos as mudanças no paradigma da doença, a susceptibilidade genética e os possíveis genes importantes para o desenvolvimento da doença, o real valor dos testes genéticos e a futura influência do projeto genoma.

REVISÃO DA LITERATURA

Mudanças no paradigma da doença periodontal:

Estudos epidemiológicos e moleculares da flora microbiana oral sugerem que fatores microbianos são necessários para causar a doença, porém esses fatores apenas não são os responsáveis pela presença e severidade da doença periodontal. Nos últimos anos, elementos da susceptibilidade do hospedeiro, como a resposta imune ou doenças sistêmicas, e fatores ambientais não microbianos como o fumo, tem demonstrado serem importantes contribuidores para o desenvolvimento da doença periodontal (Offenbacher et al., 1993).

Aprimorando os conceitos a respeito das causas da doença fica mais complicado porque a doença periodontal tem muitas características de doenças complexas, o que torna difícil os estudos genéticos. Essas características incluem a dificuldade de avaliar e classificar o fenótipo da doença, a natureza da doença e as interações complexas do hospedeiro: fatores genéticos, microbianos e ambientais (Potter, 1991). No entanto, as ferramentas usadas nas pesquisas tornaram possível iniciar a identificação e a seleção de elementos específicos na susceptibilidade e desenvolvimento da doença periodontal.

Talvez, o mais significante aspecto na mudança do paradigma da doença tem sido realizado na centralização da susceptibilidade do hospedeiro como na modificação do resultado clínico da bactéria patogênica (Sofaer, 1990; Hart, 1994; Offenbacher, 1996). Essa mudança na perspectiva e a introdução de novas pesquisas estatísticas e bio-moleculares, tem produzido uma renovada ênfase na busca de componentes genéticos na susceptibilidade da doença periodontal.

Evidências para a susceptibilidade genética à doença periodontal:

Evidências para a susceptibilidade genética à doença periodontal resultam de múltiplas origens, incluindo a agregação familiar, estudos genéticos formais para a periodontite agressiva, a associação da periodontite com certas doenças hereditárias mendelianas, e estudos da periodontite crônica em gêmeos.

Hassel & Harris (1995), têm sustentado o esclarecimento das revisões de estudos em gêmeos sugerindo que um componente significante para o risco à periodontite é a genética. A identificação de fatores genéticos que controlam a resposta imune à variadas infecções microbianas tanto em murines quanto em humanos tem aumentado a ênfase da determinação genética na resposta do hospedeiro (Malo & Skamene, 1994; Malo et al., 1994). Um suporte adicional para a contribuição genética na periodontite revelou a identificação de certos polimorfismos genéticos que estão relacionados com os fenótipos da resposta imune achados em certos grupos de pacientes periodontais.

Genes importantes para a doença periodontal:

Várias características da resposta imune tem sido associada com formas clínicas da periodontite, e para alguns desses fatores a determinação genética é conhecida. Entretanto, isto é diferente do polimorfismo genético onde todos os determinantes genéticos comunicam diferentes susceptibilidades para a doença periodontal, onde múltiplos genes poderão ser considerados de grande importância e o conhecimento desses genes pode permitir a determinação da susceptibilidade individual.

Em geral, um gene pode ser considerado como candidato para o papel causador ou modificador da periodontite se processos fisiológicos determinados pêlos genes estiverem associados com a presença ou severidade da doença.

Regulação imune da produção de imunoglobulina G2:

Os anticorpos de IgG2 que reagem com LPS e carboidratos bacterianos têm sido relatados pôr serem a imunoglobulina dominante tanto nas periodontites agressivas como na periodontite crônica (Wilson & Hamilton, 1995; Ishikawa et al., 1997).

Diferentes números do mecanismo biológico podem estar envolvidos com a variação do nível de IgG2, sugerindo a possibilidade do envolvimento genético e ambiental. Pôr exemplo, subclasses de IgG são fortemente influenciadas pelas citocinas como também as variações intrínsecas na população de células B (Christersson et al., 1992).

Os elevados níveis de IgG2 relatados na periodontite agressiva localizada são condições apresentadas como fundamentais na diferença da resposta dos leucócitos. Especificamente, as células B para esses pacientes apresentam predisposição para produzir altos níveis de IgG2, mas essa resposta parece estar diferenciada, em grande parte pêlos monócitos (Zhang et al., 1996). Isto suporta a hipótese de que o aumento de IgG2 poderia fornecer proteção suficiente contra a disseminação do Aa. A ótima eficiência fagocitária da periodontite agressiva localizada, que contém anticorpos de IgG2, tem sido apresentada pêlos neutrófilos que necessitam da expressão de receptores Fcg capazes de reconhecer as subclasses do anticorpo.

Receptor FcgRIIa – Receptor CD32:

Variações alélicas no receptor Fcg conferem capacidade distintas de fagocitose, contanto que o mecanismo de defesa esteja mais susceptível a infeções microbianas. Polimorfismos nos receptores Fc, localizados na superfície das células fagocitárias, tem sido mostrados pôr serem importantes determinantes da susceptibilidade à infecções (Sanders et al., 1995). O gene do receptor FcgRIIa da imunoglobulina tem sido mapeado no cromossoma 1 (Grundy et al., 1989), e o gene do receptor FcgRIIA tem dois alelos conhecidos, onde apresentam diferenças significantes na capacidade de se ligar a IgG2 humana.

Wilson et al. (1996), demonstraram que a periodontite agressiva localizada contém anticorpos de IgG2 eficazes na fagocitose do Aa, quando estes atuam em conjunto com os neutrófilos que possuem receptores Fcg capazes de reconhecer essa subclasse da imunoglobulina. Logo a efetividade dos anticorpos na proteção contra o Aa parece ser influenciada pêlos níveis de IgG2 e pela expressão dos receptores Fcg dos neutrófilos, e ambos parecem ser determinados geneticamente.

Mediadores da Inflamação:

A.       Prostaglandina E2:

A prostaglandina E2 tem sido envolvida na periodontite crônica e nas periodontites agressivas e também podem mediar grande parte da destruição tecidual que ocorre na doença periodontal (Offenbacher, 1996).

Wang et al. (1996), identificaram a relação do locus 9q32-33 com periodontite agressiva. Essa região específica do cromossoma inclui o gene da prostaglandina endoperoxidase sintetase 1, e essa observação incentivou maiores estudos da associação dos marcadores genéticos da prostaglandina E2 com a progressão clínica da periodontite.

B.       Interleucina 1 – IL-1:

As interleucinas são mediadores chaves da inflamação e também modulam componentes da matriz extracelular e componentes ósseos que compreendem os tecidos periodontais (Birkedal-Hansen, 1993; Tewari et al., 1994). A elevação dos níveis de IL-1b no tecido e no fluido gengival tem sido repetidamente associada a periodontite (Stashenko et al., 1991; Yavuzyilmax et al., 1995; Liu et al., 1996). Vários polimorfismos genéticos foram descritos no grupo dos genes da IL-1 (2q13-q21), e uma significante associação tem sido relatada em estudos controle entre os polimorfismos genéticos e o aumento da severidade da doença inflamatória. Um dos genótipos dos polimorfismos (IL-1B+3953) está associado com o forte aumento da produção de IL-1b.

Os níveis elevados de IL-1 tem sido reportados estar elevados em sítios com periodontite quando comparados com sítios saudáveis. Esse fato pode ser causado tanto pôr uma maior severidade da inflamação ou pôr diferenças constitucionais na produção da IL-1b.

C.       Disfunção de neutrófilos:

Desordens quimiotáticas tem sido descritas como primária ou secundária para diferentes doenças, onde incluímos várias formas da periodontite agressiva. Uma proporção substancial de pacientes com periodontite agressiva localizada parece ter relação com defeitos na capacidade dos neutrófilos de responder a agentes quimiotáticos (Van Dyke & Vaikuntam, 1994). Adicionando, alguns estudos tem relatado a relação entre defeitos nos neutrófilos destruidores de certos clones e certos pacientes com periodontite agressiva localizada (Kalmar et al., 1987). Logo, esses achados sugerem que tanto defeitos gerais como específicos nos neutrófilos podem contribuir para à susceptibilidade à doença periodontal.

Uma significante proporção na variação da resposta imune entre os indivíduos contra os microorganismos desafiantes parece estar sob controle genético, e as variações na função dos neutrófilos são candidatos responsáveis para o aumento dos determinantes genéticos na susceptibilidade à doença periodontal.

Teste Genético:

O marcador genético para a susceptibilidade à doença periodontal é atualmente avaliado pelo teste comercial chamado PSTR. Esse marcador não diagnostica a doença, alias, é apenas um marcador prognóstico da susceptibilidade, predisposição ou do aumento do risco à doença periodontal severa (Newman, 1997).

De acordo com Kornman et al. (2001), os testes não determinam se o paciente tem ou não a doença periodontal, apenas determinam se o paciente tem o gene mutante que aumenta o risco para desenvolver a doença severa. O PSTR examina dois polimorfismos nos genes da IL-a e IL-b que regulam a atividade da citocina IL-1, que está envolvida com o controle da inflamação e a resposta imune em todo o organismo.

Além disso, o resultado do teste genético não afirma se o paciente desenvolverá ou não a doença periodontal, pois como é uma doença multifatorial, fatores ambientais como o fumo e o controle de placa podem provocar efeitos profundos.

Implicações do projeto genoma:

De acordo com Kornman (2001), o projeto genoma irá identificar os componentes envolvidos na complexa cascata de ativação e desativação dos genes relacionados com a reparação tecidual e com a codificação de proteínas dotadas de células com funções essenciais. Também foram nomeados como possíveis candidatos para a doença periodontal os polimorfismos na Il-1; Il-10; TNF-a; gene da catepsina C; células receptoras de IgG e vitamina D e o marcador HLA.

DISCUSSÃO

Cada vez mais, evidências sugerem que fatores de susceptibilidade do hospedeiro possuem um papel significante na manifestação da doença em pacientes de alto risco, e esse risco pode ser em parte de controle genético.

Os componentes hereditários que fortalecem os riscos para as periodontites provém da constante associação com certas características monogênicas, assim como estudos genéticos clássicos em gêmeos com periodontite agressiva. Isto é importante, pois nem todas as predisposições genéticas à periodontite envolvem defeitos no sistema imune.

Essas desordens genéticas ajudam a explicar porque alguns pacientes com pouca placa tem muita doença, e porque outros pacientes com muita placa tem apenas problemas periodontais mínimos.

De acordo com Hart & Kornman (1997), um gene pode ser considerado como candidato quando o processo fisiológico determinado pôr ele estiver associado com a severidade da doença. Mas, infelizmente não existem desordens genéticas que possam ser usadas como marcadores da periodontite severa. Entretanto, como a periodontite é uma resposta inflamatória e acreditando-se na hipótese de que a transição de uma gengivite para uma periodontite possa ser causada pôr uma resposta inflamatória desproporcional, causando danos ao hospedeiro, as substâncias pró-inflamatórias passaram a ser fortes candidatos a gerar essa transição.

O PSTR – teste de susceptibilidade genética para a doença periodontal – baseia sua propaganda no fato de agora ser possível identificar pacientes com alto risco para as doença periodontais. Porém, o propósito do PSTR está limitado, pois apenas 30% dos pacientes com doença periodontal apresentam PSTR positivo. Mas, o restante dos pacientes podem, ainda, desenvolver a doença periodontal severa, e justamente aqueles que apresentam PSTR positivo podem permanecer sem doença pôr toda a vida. A empresa ainda vai um pouco além afirmando que o teste faz análise pôr DNA para um marcador genético específico que tem sido provado estar associado com a forma mais severa da doença periodontal. Porém o processo não é tão simples assim. O que o PSTR mostra é a presença de um polimorfismo no alelo 2 da IL-1+3953. Logo, a susceptibilidade seria para qualquer doença mediada pela IL-1b e não especificamente a periodontite

O recente progresso no desenvolvimento de marcadores genéticos de alta qualidade e o mapeamento genético humano mostram promessas que facilitarão as novas estratégias para mapear os genes causadores e os genes que tornam o indivíduo susceptível a doença. A relação desses polimorfismos genéticos com as características fenotípicas estáveis de grupos de pacientes com periodontite pode nos fornecer uma estrutura para a identificação de marcadores biomoleculares a serem incorporados no perfil de risco individual e também ajudar no desenvolvimento de novas estratégias.

Sendo assim, podemos concluir que a correlação dos polimorfismos genéticos na resposta imune com os fenótipos de certos grupos de pacientes, como demonstrado pelo receptor FcgRIIA nas periodontites agressivas e a IL-1 nas periodontites crônicas, parece sustentar a mais promissora aplicação dos determinantes genéticos para as periodontites. No futuro, será possível usar essa informação para ajustar a resposta do hospedeiro contra as infecções microbianas, inibindo ao máximo a ação do microorganismo e ao mesmo tempo minimizando os danos inflamatórios.

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