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Avaliação dos Perfis de Suscetibilidade do Hospedeiro à Doença Periodontal Severa

Carlos Marcelo da S. Figueredo (cmfigueredo@hotmail.com) – PhD em Periodontia e Química Clínica pelo Karolinska Institute – Suécia; – Professor Adjunto da UERJ e UNIGRANRIO; – Coordenador da Especialização em Periodontia da PUC-RJ

Karina Schittine Bezerra Lomba – Odontoclínica Central da Marinha

Resumo

O objetivo deste trabalho foi avaliar, através da revisão de literatura, os possíveis perfis de susceptibilidade do hospedeiro à Doença Periodontal severa, englobando os quadros de periodontite agressiva e de periodontite crônica severa. A análise bibliográfica permitiu apontar prováveis fatores genéticos, imunológicos e bacterianos atuando no processo de patogênese da doença severa, estabelecendo assim perfis de susceptibilidade característicos. Quanto ao perfil imunológico, pôde-se encontrar estudos traçando perfis linfocitários específicos para a doença, além de relações entre prostaglandinas, imunoglobulinas, e a patogênese severa da periodontite. Os fatores genéticos envolvidos também atuam interferindo no processo imunológico, podendo, em alguns casos, serem detectados através de exames de DNA e marcadores específicos. Concluindo, os diversos resultados encontrados nos trabalhos científicos demonstraram que há controvérsias entre alguns achados, sendo este um tema que ainda requer muitas elucidações, apesar dos grandes avanços obtidos. Além disso, reforça a importância dos novos avanços científicos nos estudos de marcadores genéticos e imunológicos para a individualização de tais hospedeiros, permitindo assim um futuro de atuação periodontal clínica efetivamente preventiva e específica para cada indivíduo.

ABSTRACT

The aim of this study was to evaluate, based upon a bibliographic review, the possible host susceptibility profiles to Periodontal Disease in its severe way, including the cronic severe and the aggressive forms of periodontitis. Genetic, immunologic and microbiologic features demonstrated correlation to periodontitis, acting on the disease’s pathogenesis, establishing individual susceptibility profiles.  Studies concerning to the immunologic profile described specific lymphocytes profiles for the disease, including relations between prostaglandins, immunoglobulins and the severe form periodontitis’ pathogenesis. Genetic features that are involved on the immunologic process may be detected, in some cases, by DNA tests and specific markers. In conclusion, the findings on scientific studies have presented some controversies. It suggests that a more complete assessment of genetics and immune response may be useful in identifying patients with individual susceptibility profile for the disease, for an effective and preventive periodontal therapy.

A doença periodontal apresenta uma etiologia multifatorial, envolvendo fatores microbianos, imunológicos, genéticos e ambientais 60. Inicia-se pela presença de placa bacteriana e de seus produtos metabólicos que provocam, no tecido gengival, um infiltrado inflamatório composto por enzimas destrutivas 13 associadas à degradação de macromoléculas da matriz extracelular e à destruição tecidual 32,50,73.

A periodontite diferencia-se clinicamente da gengivite pela perda de inserção do tecido conjuntivo ao elemento dentário, na presença de inflamação gengival50. Juntamente com a perda de inserção observa-se, na periodontite, migração apical do epitélio juncional 74. Os mecanismos que esclarecem a progressão da gengivite para periodontite ainda não estão claros, e os fatores que atuam diretamente na etiologia da periodontite são em parte desconhecidos 5.

Modelos clínicos de atividade da doença periodontal com perda óssea demonstram períodos de atividade de doença, intercalados por longos períodos de estacionamento 36,50,82,92. Esses mecanismos podem atuar diferentemente em indivíduos e até mesmo em diferentes sítios e períodos variandoem um mesmo indivíduo, mostrando  que a patogênese da perda óssea periodontal difere entre pacientes, sítios e períodos 5.

A análise epidemiológica de vários estudos seccionais sobre relações diretas entre placa bacteriana e doença periodontal demonstrou-se positiva em aproximadamente 90% da prevalência da doença periodontal (gengivite e/ou periodontite). Porém, uma média de 10% a 15% da população com doença periodontal severa, não apresentava qualquer relação com a presença de placa bacteriana 37,48.

Em função das pesquisas, demonstra-se uma alta parcela da população apresentando gengivite e uma parcela relativamente pequena com periodontite severa. Há, porém, constatações de que alguns indivíduos com altos índices de placa bacteriana não desenvolvem doença significativa, enquanto outros com baixo índice de placa respondem mal à doença 9,48,75,84. Com isso, surgem teorias para estabelecer um perfil de susceptibilidade do hospedeiro à DP severa 68.

Tal perfil imunológico pode influenciar a severidade e o tipo da doença periodontal, pois aparece como reflexo de fatores microbianos, respostas imunológicas e diferenças individuais expressas geneticamente, que podem determinar variações nas respostas do organismo dentro do processo patogênico 44,100.

Nos últimos 30 anos vêm se conquistando expressivos avanços no estudo da etiologia, patogênese e tratamento da Doença Periodontal. Relações entre doenças sistêmicas e periodontite são estabelecidas, tendo na DP ora a causa, ora conseqüência de determinada patologia. Os protocolos mais modernos de tratamento periodontal incluem o estudo de prováveis fatores de risco para se identificar o grau de susceptibilidade do hospedeiro à doença, determinando-se assim ações preventivas e terapêuticas 72.

Este estudo teve, portanto, o objetivo de avaliar, através da revisão da literatura, os possíveis perfis de susceptibilidade do hospedeiro à Periodontite com caráter severo, procurando assim determinar possíveis fatores para o seu desenvolvimento.

REVISÃO DE LITERATURA

Epidemiologia da doença periodontal

Em 1986, com a publicação de um estudo realizado em 480 plantadores de chá do Sri Lanka 51, pesquisadores mensuraram índices de progressão da perda de inserção na Doença Periodontal, durante 16 anos. Através de sondagem para se medir a inserção e de avaliação quanto à perda dentária por periodontite, chegaram a resultados que mostraram menos de 10% do grupo com progressão rápida da DP, enquanto 80% do grupo doente apresentava perfil crônico; 10% não apresentou sinais de perda de inserção acima de 2mm.

Baellum et al 9, em um estudo realizado na Tanzânia, examinaram 170 adultos com idade entre 30 e 69 anos quanto à perda óssea, recessão gengival, cálculo, placa e sangramento gengival, em todas as superfícies dentárias. Em relação à perda óssea com presença de bolsas periodontais, menos de 10% do grupo apresentou perdas de inserção maiores ou iguais a 6 mm, independentemente da idade. Também ficou claro na pesquisa que a distribuição de placa na superfície dentária não era proporcional à perda óssea ou recessão gengival de determinados sítios. Entretanto foi confirmada sua relação com a gengivite através do paralelo placa e sangramento gengival

Na China, 544 indivíduos com idade acima de 60 anos tiveram índices de placa, cálculo, gengivite, perda de inserção, bolsa periodontal e perda dentária avaliados 11. Dentre os resultados encontrados, menos de 15% da população estudada apresentava bolsas periodontais iguais ou maiores do que 4 mm, mostrando assim uma proporção pequena do grupo com perfil severo da doença.

Outro grupo de cientistas revelou resultados de análise de 1131 quenianos com idade entre 15 e 65 anos, quanto aos índices de placa bacteriana, cálculo, gengivite e perda óssea 10. Concluiu-se que menos de 20% das faces dentárias eram acometidas por bolsas maiores ou iguais a 4 mm, levando- se a uma subfração de indivíduos responsável por acometimento severo do periodonto, sendo então este pequeno grupo portador de necessidades de atendimento periodontal freqüente e intenso.

Brown et al 15, nos EUA, diagnosticaram uma média de 13,4% de pessoas com bolsas entre 4 e 6 mm de profundidade em amostra de 15132 voluntários. Salonen 84, na Suécia, registrou mais de 80% dos 732 indivíduos examinados, com estrutura periodontal intacta. Papannou et al 75 encontraram, numa amostra de 201 pacientes, 7% portadores de bolsas periodontais com profundidades maiores ou  iguais a 3mm.

Analisando a prevalência da DP através de vários estudos seccionais realizados em grupos de diversos locais, Lindhe 48 observou que as formas agressivas da doença acometem, em média, 10% a 15% da população mundial, sugerindo que um grupo de indivíduos poderia ser mais susceptível à forma severa da periodontite.

Fatores relacionados à susceptibilidade do hospedeiro para periodontite severa

Durante a revisão é abordada a expressão periodontite severa, englobando tanto a forma agressiva, quanto o perfil crônico severo da doença. Foram considerados como possíveis fatores determinantes de susceptibilidade, os listados abaixo:

*Perfil Linfocitário

*Prostaglandinas e Doença Periodontal

*Imunoglobulinas e Perfil Severo da Periodontite

*Genética na Doença Periodontal

Perfil Linfocitário e sua importância na susceptibilidade para doenças crônico-  inflamatórias.

O sistema imune atua na defesa do hospedeiro, fazendo uso de dois tipos de resposta: a imunidade inata e adaptativa. Na imunidade inata, células fagocitárias e moléculas efetoras são atraídas para o local da infecção através da liberação de citocinas e outros mediadores inflamatórios. As citocinas secretadas pelos macrófagos, em resposta ao processo infeccioso, incluem a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interleucina-12 (IL-12) e o fator de necrose tumoral alpha (TNF – a). Os efeitos locais combinados desses mediadores induzem a uma resposta inflamatória e à expressão de moléculas de adesão atuando sobre a superfície de monócitos e leucócitos, aumentando sua velocidade de migração para o sítio da infecção 35.

Todos os efeitos das citocinas em resposta a esta primeira fase da inflamação contribuem para seu controle enquanto a resposta imune se estrutura. A imunidade inata atua, portanto, como primeira linha de defesa, não reconhecendo certos patógenos nem prevenido a reinfecção 35.

Na imunidade adaptativa há a proliferação de linfócitos antígeno-específicos que se diferenciam em células para a eliminação de patógenos. Esse processo gera grande quantidade de linfócitos com memória, permitindo resposta mais rápida do organismo contra reinfecções 35.

A imunidade adaptativa é desencadeada quando se atinge uma dose limiar de antígeno produzido como resultado da infecção, levando à diferenciação das células T e B em células efetoras, As células T são ativadas quando as T recirculantes encontram antígenos específicos. As citocinas produzidas nas fases iniciais de infecção influenciarão a diferenciação das células T CD4+ em células Th1 e Th2. Células T CD4+ ativadas em presença de interleucina 4 (IL-4) ou IL – 6 produzem  células Th2, e tanto a IL 4 como a interleucina –10 (IL-10) inibem a formação de Th 1 . Em presença de IL -12 e interferon – gamma (IFN – g), as células T CD4+ diferenciam –se em Th1 35.

As células Th2 são ativadoras das células B em respostas primárias, enquanto as Th1 atuam sobre ativação de macrófagos, mediando a resposta inflamatória. Os dois grupos de células podem se regular mutuamente. Uma vez  estabelecendo –se um subgrupo dominante(Th1 ou Th2), dificilmente a resposta é alterada para outro subgrupo. O efeito determinante é haver respostas predominantemente humorais (Th2) e predominantemente celulares (Th1) 35 .

As citocinas regulam, portanto, o equilíbrio entre as células Th1 e Th2, e pode então ser possível alterar esse equilíbrio administrando-as apropriadamente 35 .

Com o intuito de traçar perfis linfocitários das células T em determinadas patologias e como resposta às vacinas específicas e seus resultados imunológicos, desenvolveram-se marcadores para caracterizar as respostas T produzidas nesses casos 14. Recentes aplicações de ensaios ELISPOT para o IFN gamma, avaliando sua produção nas respostas antivirais, permitiram estimar respostas celulares Th1 para vírus específicos 19.

No estudo com o papiloma vírus (HPV), e a produção de vacina específica atuante sobre as células T, houve a necessidade de se medir a reação Th2 como o co-fator para as respostas de anticorpos (humoral). O monitoramento das respostas Th2 em indivíduos imunizados e não imunizados foi realizado através de ensaios bioquímicos ELISPOT da IL 5, considerada citocina produtora de células B e síntese de anticorpos 14. Esses ensaios permitem a quantificação das células Th2, diferenciando-as nas diversas respostas, sejam elas infecciosas, auto-imunes ou específicas para determinar patologias.

Nishimura et al 66 enfatizaram que as células Th1 e Th2 atuam com papéis distintos na destruição de tumores. Enquanto as Th1 atuam majoritariamente  na resposta  celular, as Th2 colonizam  a irrigação sanguínea tumoral, induzindo inflamação e necrose. No entanto, em tumores ou doenças infecciosas, a memória imunológica não ocorre apenas com o uso das células Th2, indicando que uma resposta imunológica completa requer atividades coordenadas de células Th1 e Th2.

Perfil Linfocitário de Doenças Sistêmicas relacionadas à Doença Periodontal

Deficiências nos linfócitos T auxiliares têm sido observadas em pacientes portadores de câncer e de infecções crônicas virais 26.

Perturbações nas atividades de células T, que não estão normalmente presentes na hemostasia óssea normal 6,34,43, também foram observadas em doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatóide 42,46.

Recentemente modelos de ratos com artrite mostraram células T ativadas participando na regulação da reabsorção óssea através da expressão da osteoprotegerina (OPGL), que interfere atuando na reabsorção óssea 43,45, sendo portanto reguladora chave no desenvolvimento e ativação de osteoclastos 42,46.

Alterações nas células T são abundantemente encontradas em patologias sistêmicas cardíacas13 e de envolvimento ósseo, sejam elas de origem viral, traumática, bacteriana, auto-imune ou tumoral 33.

A artrite reumatóide pode ser provocada por células Th1 específicas para um antígeno presente nas articulações e caracteriza-se como doença auto-imune. A IDDM caracteriza-se pela destruição de células produtoras de insulina, provocadas por células T específicas, sendo também considerada auto-imunes 67,72.

A doença auto-imune ocorre quando a imunidade adaptativa atua sobre seus próprios antígenos, provocando lesões inflamatórias crônicas aos tecidos. Pode ser desencadeada por fatores ambientais (fumo) ou genéticos (genes MHC e HLA) 35.

Devido a semelhanças no quadro imunológico dessas patologias com a DP, desenvolvem-se teorias relacionando-a a quadros auto-imunes, como, por exemplo, a Síndrome de Sjögren, IDDM, Lúpus eritematoso, artrite reumatóide67,72,86,24.

O perfil linfocitário na Doença Periodontal

Estudos variados sugeriram que células B e T apresentam-se em concentrações elevadas no tecido periodontal, e que há uma infinidade de células imunes no periodonto doente, sugerindo um perfil celular comum atuando na resposta imune à DP 8,25,45,46,95.

Mosmann et al 65 e Kinane 38 demonstraram haver dois tipos de linfócitos Tauxiliares, os Th1 e os Th2, que podem ser distinguidos pelos perfis de produção de citocinas. Os Th1 secretam IL 2, IFN -g e TNF – a, enquanto as células Th2 produzem IL-4,IL-5 ,IL-6 ,IL-10 e IL-13 35,38,53 no fluido gengival. Romagnani 83 e Mac Donald 54 detectaram três tipos de células T auxiliares. Os produtos das células Th1são IL – 1, IL-2, IFN -g e TNF – a: as citocinas geradas pelas Th2 são IL 4,IL  5, IL 6,IL10, IL13; as Th3 ou Th0 são conhecidas pela produção de TGF -a , desenvolvendo-se principalmente nas respostas imunes de mucosas a antígenos apresentados por via oral 35.

Agarwal et al 3,4 comprovaram haver deficiência na quimiotaxia de neutrófilos em pacientes com periodontite severa; este fator foi atribuído a citocinas, como a IL-1 e TNF, encontradas em altas concentrações nos indivíduos pesquisados, que atuariam no controle da resposta de neutrófilos e monócitos.

Estudo de Salvi et al 86 demonstraram haver produção exarcebada de TNF-a em pacientes diabéticos insulino-dependentes, com perfil agressivo de DP, quando estimulados com lipopolissacarídeos de Porphyromonas gingivalis, em comparação a outros pacientes com perfis mais brandos da Doença Periodontal.

Em 1998, Salvi et al 85 mensuraram os tipos e concentrações de citocinas nos fluidos gengivais de pacientes com periodontite severa, encontrando um aumento significativo de IL -1 b, PGE2, IL -2, IFN -g e baixos níveis de IL – 4 e IL 12, sugerindo uma predominância de células Th1 sobre as Th2  em perfis agressivos da doença. Ao comparar então as concentrações de citocinas na periodontite agressiva e na crônica, não encontraram diferenças significativas nas expressões dessas substâncias, sugerindo haver diferenças nos estágios iniciais das doenças, já que o material fora coletado de sítios em estado avançado.

Em lesões de periodontite agressiva, quando comparadas a lesões crônicas, foi detectada maior concentração de células T, e um número reduzido de macrófagos 18,88.

Takeichi et al 100 determinaram que tanto os CD4+ Th1 como os CD8+ Th1/Th2 têm potencial para atuar na DP, porém sugeriram que as células Th1 agem com potencial altamente destrutivo, enquanto as células Th2 apresentam perfil menos agressivo. Tal questão também foi abordada por Eastcott e Taubman 21, que se basearam em pesquisas demonstrando antígenos específicos de Th2 agindo com papel protetor sobre a perda óssea 107, devido à produção de anticorpos.

O mecanismo indutor da perda óssea agressiva, relacionado às célulasTH1, estaria atrelado a índices consideráveis de interferon – gamma, IL-1 e outras citocinas atuando sobre a reabsorção óssea, como o TNF-alpha e IL-6, secretados pelos macrófagos. Demonstrou – se inibição significativa da reabsorção óssea, provocada pela injeção de receptores para a IL-1 e o TNF-alpha 7.

Lappin et al 47, em 2001, selecionaram pacientes com periodontite agressiva e outros com periodontite crônica, dosando a concentração de citocinas em biópsias nos tecidos de granulação de sítios doentes. O material biopsiado foi previamente tratado com anticorpos específicos para a detecção da expressão de IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-15, TNF- a e IFN-g. Os resultados encontrados mostraram maior concentração de IL- 4 e IL- 6, em relação a IL-2 e IFN- gamma, nos pacientes com periodontite agressiva. Neste caso constatou – se uma quantidade maior de células derivadas de Th2 do que de Th1, em comparação aos pacientes com periodontite crônica. Também foi detectada a IL-15, agindo no lugar da IL-2, em maiores concentrações nos pacientes com perfil agressivo.

Neste mesmo trabalho, os leucócitos que expressavam a citocina anti inflamatória IL- 10 estavam mais amplamente distribuídos do que as expressões de IL- 6 e TNF- alpha, que agem como citocinas pró- inflamatórias. Indicou com isso haver ampla variedade de células no infiltrado inflamatório envolvidas na regulação da inflamação e resposta imune da DP.

Estudo realizado por Bartová et al 12 analisou o perfil de citocinas oriundas de Th1 e Th2 em pacientes com periodontite agressiva. Atribuiu a essa patologia uma forte ligação genética influindo sobre o processo de atuação das citocinas. Através de células coletadas do sangue periférico de seis indivíduos com tal doença, mensurou os níveis de IL – 4, IFN – gamma e imunoglobulinas A, G e M, utilizando- se do método ELISA.

Como resultados, obteve uma grande concentração de IL – 4 e baixa produção de interferon – gamma, em comparação ao grupo controle saudável; os índices elevados da IL – 4 coincidiram com o aumento da IgM obtido após estimulação dos linfócitos por Escherichia coli.

De acordo com o encontrado, levantou-se a hipótese de pacientes com perfil agressivo de doenças ativarem primariamente a resposta humoral (Th2), enquanto indivíduos não susceptíveis a esse quadro ativam a resposta celular (Th1) como reação à inflamação.

Petit et al, em 1999 77, avaliaram a resposta das células mononucleares às proteínas bacterianas que desencadeiam reações auto – imunes (Heat Shock Proteins – HSPs), demonstrando que esta resposta apresenta- se com perfil diferenciado entre pacientes com periodontite e pacientes com gengivite. Observou – se índices mais baixos de IFN – gamma nos indivíduos com periodontite, sugerindo-se que estes apresentam resposta imune mais fraca às HSPs, e também resposta do tipo Th1 deprimida. Especularam, de acordo com o encontrado, sobre uma relação entre baixa resposta imune às HSPs e o aumento da susceptibilidade à DP agressiva.

Proteínas hepáticas sintetizadas nas fases agudas de determinadas doenças (macroglobulina, ceruloplasmina e fibrinogênio), que atuam com concentrações elevadas em quadros de choques sépticos, foram também encontradas em quantidade nas manifestações agressivas da DP 1,2.

Teng et al 99 objetivaram estudar a resposta imune humana a infecções periodontais específicas. Para isso, transplantaram para ratos linfócitos do sangue periférico de humanos com periodontite agressiva. Em seguida inocularam Actinobacillus actinomicetencomitans nas cobaias, que é microorganismo conhecido por atuar especificamente nesse quadro patológico. Esse processo estimulou um aumento de células TCD4+, que produziram a osteoprotegerina ligante (OPGL), levando à destruição óssea. A OPGL seria molécula do receptor de TNF, mediando a osteoclastogênese e ativação de osteoclastos 43,91. Segundo os autores, esta poderia ser uma explicação para a destruição óssea em determinados sítios da doença, e a inibição da OPGL poderia ter então valor terapêutico no tratamento da DP.

Estudos recentes sobre a imunologia da doença periodontal baseiam-se no conceito de que as células Th2 são mais abundantes que as Th1 nas lesões periodontais 47,55,85,90.

Em lesões de periodontite agressiva, quando comparadas com as crônicas, foi registrada maior concentração de células T, e um número reduzido de macrófagos 18,98,99, mas não houve diferenças nos perfis de citocinas entre elas 99.

Prostaglandinas e Doença Periodontal

Artigo publicado por Offenbacher. et al, em 1994 69, avaliou o papel das prostaglandinas em pacientes com perfil severo da doença periodontal. Foram dosados os níveis de PGE2 no fluido gengival de indivíduos com periodontite crônica e agressiva, antes e após tratamento com raspagem e alisamento radiculares.

Houve significativa redução da prostaglandina E2 após instrumentação da superfície radicular de pacientes crônicos, porém pacientes com formas agressivas da doença não obtiveram redução considerável nos índices do prostanóide, demonstrando violenta resposta inflamatória, mesmo sob a redução da bacteremia.

Três estudos 69,86,87 utilizando a análise de monócitos do sangue periférico, sugeriram que a elevada concentração de PGE2 encontrada em perfis agressivos da doença pode ser atribuída a uma hiper resposta inflamatória sistêmica, encontrada em outras condições patológicas 102.

O conceito de uma resposta inflamatória exacerbada por secreção exagerada de monócitos foi inicialmente descrito como susceptibilidade individual à doença periodontal 63. Além disso, perfis de superprodução de monócitos foram registrados em pacientes com IDDM 22,63,78 e com artrite reumatóide 89,101.

Nas periodontites severas foi detectada baixa produção de anticorpos 80,81, caracterizando quadro de imunossupressão. Tal fato pode ser atribuído a um aumento detectado da concentração de PGE2, que atua suprimindo a síntese local de anticorpos 70.

Além da PGE2 também foi registrado aumento nos índices da IL – 1, que dentre outra funções, estimula a secreção das metaloproteinases da matriz para atuarem na reabsorção óssea 71.

Yavuzyilmaz et al verificaram altos índices de IL -1 beta em sítios periodontais de pacientes com formas agressivas da doença 108. Resposta exacerbada de monócitos, com altas concentrações de IL -1 beta e PGE2, também foram confirmadas em outro estudo com portadores desse perfil patológico 31 .

Imunoglobulinas e Perfil Severo da Periodontite

A resposta imune pode, através das citocinas, determinar a produção de classes distintas de Imunoglobulinas, que atuam na função de anticorpos 48.

As subclasses de imunoglobulinas produzidas influenciam, através de diferenças funcionais, o perfil de diferentes respostas imunes 104.

Kinane et al avaliaram as subclasses de imunoglobulinas no sulco gengival de pacientes com periodontite crônica 40,41. Inicialmente demonstraram que as subclasses da IgG 10,15,75,84 e da IgA 10,15 apresentam- se em concentrações semelhantes no sulco gengival e no soro. Há predominância de IgG1, seguida da IgG2, IgG3, IgG4, mostrando perfil de maior concentração da IgG1 nas periodontites crônicas.

Wilson et al 104 observaram preponderância da IgG2 nas periodontites severas, sugerindo que índices elevados desta imunoglobulina no fluido gengival podem indicar maior susceptibilidade à doença periodontal destrutiva.

Outros estudos confirmaram, com resultados semelhantes, predominância da IgG2 nos quadros severos da DP 49,52.

A eficácia da IgG e da IgA no combate ao Porphyromonas gingivalis e ao A..actinomicetencomitans foi testada em um grupo de pacientes 64,103. Aqueles que possuíam altos níveis de anticorpos antes da exposição aos microorganismos, apresentaram aumento significativo da IgG e IgA após o contato com eles. Conseqüentemente a resposta desses indivíduos ao desenvolvimento da doença foi melhor, com menores índices ade sangramento à sondagem e de profundidade das bolsas, mostrando a possibilidade de pacientes com altos índices sorológicos dessas imunoglobulinas no fluido gengival apresentarem baixa susceptibilidade à periodontite.

Bartová et al 12, ao pesquisarem in vitro células mononucleares do sangue de pacientes com periodontite agressiva, contabilizaram os níveis de IgG, IgA, IgM e outras citocinas, encontrando índices elevados da IgM, após o estímulo celular com bactérias. A IgM, assim como a IgG, atua através de receptores bacterianos, na opsonização desses microorganismos 68.

Expressões de IgM também foram encontradas em planos profundos de tecidos humanos, sendo então relacionadas com a resposta imune sistêmica da DP 39.

Concentrações aumentadas de IgG4 estavam presentes em pacientes com perfil severo da doença 103, mas outros estudos encontraram altas concentrações desse mesmo anticorpo em perfis crônicos 79,105,106.

As subclasses protéicas das imunoglobulinas A e G podem ser produzidas sistêmica ou localmente no periodonto, contribuindo para os níveis desses anticorpos encontrados no fluido crevicular. Notam – se, contudo, alguns fragmentos da IgA  sendo detectados como produtos da digestão de proteínas da IgA1 por patógenos periodontais no fluido da bolsa 41,96.
A genética na Doença Periodontal

Analisa-se atualmente fatores genéticos que possam interferir no processo patogênico da Doença Periodontal.

Vários aspectos referentes ao perfil da resposta inflamatória do hospedeiro à infecção podem ser determinantes para o início e progressão da periodontite, e esta reação imunológica pode então estar geneticamente determinada 27

Apontam-se diferenças individuais expressas geneticamente, atuando de forma incisiva sobre o grau de progressão da doença, através de uma menor ou maior manifestação de determinadas citocinas 44.

Estudos epidemiológicos realizados com gêmeos sugeriram que a variação na expressão da doença periodontal tem bases genéticas em pelo menos 50 % dos casos, excluindo – se desta proporção quaisquer fatores microbianos  58,59 .

Indicações mostraram haver um perfil de susceptibilidade genética para a periodontite 60. Analisando 117 pares de gêmeos (64 monozigóticos e 53 dizigóticos), genética e ambientalmente, mensurou-se graus de perda óssea e de inserção, presença de placa bacteriana e gengivite. Os gêmeos monozigóticos apresentaram resultados muito semelhantes entre si, tanto na severidade quanto na extensão da DP, mesmo quando submetidos a condições ambientais diferentes.

Concluíram então que a propensão à periodontite ocorre como reflexo de fatores genéticos, determinando alterações na imunologia do hospedeiro, enquanto a gengivite é atribuída a fatores ambientais, como hábitos de saúde e higiene oral.

Estabelecidas as bases genéticas, começou a busca para se identificar alelos específicos no aumento do risco à DP, e um grande número de genes com polimorfismos foram propostos como desencadeadores dessa susceptibilidade 28.

Polimorfismos referentes a IL -1 vêm sendo analisados, e atribuídos a seus diferentes alelos graus de susceptibilidade à DP 100

Um estudo longitudinal de 14 anos demonstrou que genótipos resultantes de polimorfismos da IL – 1 denotam morbidade dental aumentada em aproximadamente 3 vezes; quando associados a fatores ambientais como o fumo, o risco aumenta para aproximadamente 8 vezes 57.

A avaliação de polimorfismos da IL -1 em 60 pacientes não fumantes, com periodontite severa e crônica, tratados convencionalmente durante 10 anos, mostrou que pacientes sem polimorfismo responderam bem ao tratamento periodontal, enquanto o grupo de genótipo positivo (38,3%) apresentou perfil mais agressivo da doença, mas também respondeu positivamente ao tratamento periodontal 16. Não encontrou, ao longo de 10 anos, diferenças significativas.

Um grupo de 70 pacientes com periodontite agressiva foi investigado quanto à freqüência de polimorfismos gênicos relativos a IL – 1, mais precisamente a IL – 1 beta e o seu receptor antagonista. Concluiu-se que pacientes com periodontite apresentaram um percentual maior de genótipos IL – 1 beta, em comparação ao grupo controle saudável. Além disso, associações desse genótipo com o fumo e a combinação da IL – 1 beta com o seu receptor antagonista constituem fatores de risco para a periodontite agressiva. 76

Associação entre polimorfismos da IL -1 alpha, IL -1 beta, e o grau severidade da DP foi realizada, comparando – se graus de produção da IL – 1 beta em pacientes com e sem periodontite severa. Observaram-se variações na produção desses genes, sem que houvesse diferenças representativas entre os dois grupos, sugerindo-se haver outras variações genéticas, além do polimorfismo da IL -1, responsáveis por um perfil de suscetibilidade 56.

Gore et al 23 concluíram haver polimorfismos da IL – 1 beta  em pacientes crônicos , enquanto a IL – 1 alpha foi relacionada a perfis agressivos da doença 20. Polimorfismos genéticos da IL – 10 também foram estudados em pacientes com doenças severas, não sendo encontradas evidências quanto a seus respectivos alelos atuando sobre a suscetibilidade à DP severa 30.

A IL – 4 também teve isolado genótipo específico. Foram analisados dois grupos com periodontite severa e saudável. Do grupo doente, 27, 8% apresentou polimorfismo positivo, enquanto no grupo saudável todos foram polimórficos negativos para este gene. Além disso, a taxa de citocina IL – 4 encontrada no grupo positivo estava abaixo dos índices detectados nos outros grupos 61.

Associações da periodontite agressiva com antígenos de histocompatibilidade têm sido demonstradas, indicando que fatores genéticos ligados a respostas imunológicas podem relacionar -se a este quadro patogênico 93. Os antígenos leucocitários humanos (HLA) foram relacionados à DP agressiva, com a distinção de um genótipo de HLA relacionada a ela. Apesar da forte expressão dos linfócitos T, pacientes com esse genótipo específico (HLA-DRB1*1501- DQB1*0602) não têm inibição do quadro patogênico, levando a reações hiper-imunes e a um aumento da destruição óssea. Os HLA são essenciais na resposta imune para o reconhecimento de metabólitos estranhos ao organismo 97.

Relações entre polimorfismos genéticos no gene receptor da vitamina D (VDR) e perfis severos da DP também foram estabelecidas. Polimorfismos genéticos no VDR são associados a parâmetros de homeostase óssea, e às doenças caracterizadas por perda óssea, como a osteoporose. Após a pesquisa de genótipos de indivíduos saudáveis e com periodontite severa, encontrou-se menor expressividade de um alelo específico (Taq1) na distribuição genotípica dos pacientes doentes 29.

Polimorfismos de alelos de receptores da IgG podem estar envolvidos com perfil de resistência à DP em grupo de idosos japoneses 94. Os receptores Fc da imunoglobulina G carregam um tipo de polimorfismo que os diferencia em NA1 e NA2. O tipo FcgammaRIIIb-NA1 interage melhor com a IGg1 e a IGg3, tendo com isso maior eficiência na opsonização de bactérias do que o FcgammaRIIIb-NA2. Foram pesquisados 599 pacientes com média etária de 70 anos, divididos em dois grupos, um resistente e outro susceptível à periodontite ( de acordo com profundidade de bolsas, perda dentária, óssea e de inserção) . O grupo resistente apresentou em sua grande maioria o genótipo polimórfico FcgammaRIIIb-NA1, comparado ao grupo susceptível, sugerindo então esta inter relação.

A susceptibilidade à DP agressiva e severa pode então ser resultado de fatores genéticos que modificam a resposta do hospedeiro, e avaliações detalhadas de fatores familiais fazem-se necessárias, relacionando-os a outras doenças sistêmicas62.

DISCUSSÃO

O presente trabalho demonstrou que há diversos fatores imunológicos e genéticos relacionados à determinação de um perfil de susceptibilidade na periodontite severa; entre eles, encontramos a atuação de antígenos leucocitários humanos.

As pesquisas sobre os antígenos leucocitários humanos (HLA) têm se tornado expressivas nos últimos anos, contribuindo para o diagnóstico da  susceptibilidade à Doença Periodontal Agressiva e para o entendimento deste processo patogênico. As pessoas que apresentam o genótipo HLA- DRBI* 1501- DQBI*0602, podem apresentar resposta exacerbada de células T a determinados microorganismos periodontopatogênicos, como os P. gingivalis, e, com isso, maior susceptibilidade à DP.

No entanto, a resposta microbiológica não é o único fator relacionado ao HLA e sua interação com o perfil agressivo da doença: antígenos de proteínas bacterianas, homólogos a epítopos de células T, e antígenos de outras bactérias periodontais podem reagir diferentemente em indivíduos com genótipo HLA específico97.

Ainda em relação à resposta inflamatória exacerbada, as proteínas causadoras de hiper resposta inflamatória (HSP) vêm sobressaindo como fator de susceptibilidade à Periodontite Agressiva, sendo produzida por microorganismos patogênicos e reconhecidas pelo sistema imunológico, mais precisamente por células T específicas que desencadeiam processo auto imune,com a destruição do periodonto.

As HSP foram avaliadas em indivíduos com periodontite agressiva e gengivite, mostrando diferentes resultados, encontrando-se em maiores concentrações nas primeiras, reforçando assim a importância destas proteínas na DP 14.

Fatores genéticos que modificam a resposta imune diante de agressões bacterianas são determinantes para a susceptibilidade ao desenvolvimento da periodontite severa; muitas vezes manifestam – se em doenças sistêmicas que, dentre outros fatores, influenciam na predisposição à DP. È então importante uma anamnese completa, onde conste a história médica completa do paciente, incluindo a investigação sobre casos familiares da doença 62.

Partindo-se do princípio de que os fatores imunoinflamatórios da infecção variam entre hospedeiros com mesma flora bacteriana, podendo ser geneticamente determinados 27, vários estudos voltaram-se para as alterações gênicas que modificam determinadas respostas imunes. Descrições de polimorfismos gênicos, dentre eles da IL – 1(alpha e beta), receptores de Ig – G, HLA e do TNF – alpha levantaram a possibilidade de marcadores genéticos para a doença periodontal.

Polimorfismos da IL – 1 vêm sendo apontados como influentes na patogênese diferenciada das DP crônica e agressiva, havendo trabalhos que mostram presença da IL – 1 beta nos tipos crônicos23, enquanto a IL – 1 alpha está presente nos perfis agressivos da doença 20.

A identificação da IL – 1 beta vem se consolidando como marcador de perfil severo de Doença Periodontal, através de testes de DNA obtidos pela coleta de sangue periférico do indivíduo 100.

Em relação ao perfil linfocitário dominante, sabe-se que é importante sua identificação para que, através da administração de determinadas citocinas, se reestabeleça o equilíbrio das respostas celular e humoral 35. No entanto, no concernente à DP, ainda há controvérsias quanto à predominância de resposta celular ou humoral no seu processo de desenvolvimento severo.

Salvi et al 85, apontam predominância de resposta celular, com maior concentração de células Th1 em relação às Th2 nas periodontites severas, assim como Takeichi et al 98 e também Eastcott e Taubman 21; estes últimos apontam a células Th2 agindo com perfil protetor da perda óssea, enquanto as Th1 atuam agressivamente.

Porém, Lappin et al 47, detectou maior concentração de citocinas derivadas de células Th2 em pacientes com periodontite agressiva, assim como Bartová et al 12, que comprovaram maior ativação de células Th2 nos perfis agressivos da DP, e outros estudos recentes que também apontam tal predominância 47,55,85,90 .

Levando-se em consideração que uma resposta imunológica completa requer atividades celulares e humorais 66, pode-se especular que tais dissonâncias entre as pesquisas podem estar relacionadas com amostras colhidas em períodos diferentes de manifestação da doença, sem que se observe padronização de um estágio comum da doença para a coleta do material de estudo.

Testes para a diferenciação de perfis linfocitários, como o ensaio bioquímico proposto por Bennouna et al 14, onde se estabelece predominância Th2 ou Th1 através do sangue periférico coletado, seriam úteis se aplicados especificamente sobre a DP, como mais um instrumento para a pesquisa odontológica.

Independentemente de um perfil imunológico específico para a DP severa, poderiam ser desenvolvidos testes de determinação individual do perfil determinante. Já existem trabalhos nesse sentido que poderiam ser adaptados para utilização específica nos estudos periodontais. Uma vez estabelecida a condição imunológica do paciente, poderiam ser administradas citocinas específicas que, juntamente com o controle bacteriano, reequilibrariam o sistema.

CONCLUSÕES

Há ainda controvérsias em relação a um perfil de susceptibilidade específico para a Doença Periodontal severa; pesquisas diferem em seus resultados, apontando ora predominância Th1, ora Th2 em suas amostras doentes. A possibilidade para tais dissonâncias pode estar relacionada ao fato de que não houve, por parte dos estudos, a padronização de uma etapa comum da doença para as investigações pertinentes, além de terem sido adotadas metodologias diferenciadas entre eles.

As prostagladinas, mais especificamente a PGE2, atuam interferindo na exacerbação da resposta inflamatória em pacientes com perfil severo de periodontite, através da supressão de anticorpos e podem estar relacionadas às reações hiperimunes.

Em relação às imunoglobulinas, parece haver predominância da IgG, principalmente o tipo 4 nas periodontites severas, sendo também encontrada a imunoglobulina M em regiões de bolsas periodontais profundas.

Testes genéticos podem atuar determinando um perfil de susceptibilidade; marcadores genéticos para a diferenciação da IL – 1 em tipo alpha e beta já são utilizados para a determinação de um perfil agressivo ou crônico da periodontite . Marcadores para a IL4 ainda encontram – se em fase de estudo.

Os fatores genéticos interferem portanto no perfil de susceptibilidade do hospedeiro, determinando alterações imunológicas que influenciarão em todo o processo patogênico.

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